Autori: Alberto Puccini IRCCS Humanitas Research Hospital Humanitas Cancer Center.
Emanuela Dell’Aquila – Irccs Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”.
Titolo elaborato: Sindromi ereditarie nei tumori gastrointestinali – quando la genetica conta.
I tumori del tratto gastroenterico rappresentano una realtà complessa ed eterogenea, posizionandosi tra le principali cause di morte nell’ambito delle patologie oncologiche. Questa eterogeneità è legata sia ai diversi organi che possono potenzialmente essere coinvolti (colon-retto, stomaco, pancreas, duodeno ecc…), ma anche all’eziologia (ovvero la causa) dei tumori stessi. La maggior parte di questi tumori, definiti spesso come sporadici, presentano una genesi multifattoriale, essendo il prodotto di una complessa interazione tra fattori genetici, ambientali e legati allo stile di vita.
Diverso è il discorso per una percentuale più piccola di pazienti, circa il 3-5%, i quali sono caratterizzati da una specifica mutazione genetica costitutiva, la quale, generalmente trasmessa dai genitori, comporta un aumentato rischio di sviluppare specifici tumori. In questo secondo caso quindi il soggetto nasce già con una mutazione genetica definita germinale, presente in tutte le cellule del suo corpo. Questa da sola non è in grado di causare il tumore, ma rende più facile che, con il tempo, le cellule possano accumulare ulteriori mutazioni in grado di trasformarle in cellule neoplastiche. Si parla, per questo motivo, di sindromi neoplastiche ereditarie, ovvero singole mutazioni in grado di predisporre a diverse istologie tumorali.
Capire la differenza tra tumori sporadici ed ereditari è fondamentale perché questo porta ad un cambiamento significativo, per il paziente e per tutta la sua famiglia, nel modo di prevenire, diagnosticare e curare la malattia. Le sindromi neoplastiche ereditarie sono caratterizzate da tumori che tendono a svilupparsi in pazienti più giovani, con istotipi diversi nello stesso individuo e in più generazioni nell’ambito della stessa famiglia.
Perché è così importante riconoscerle?
Individuare una sindrome ereditaria non serve solo a “dare un nome” alla malattia, ma ha delle conseguenze molto concrete in quanto:
- permette di attivare programmi di sorveglianza intensiva, spesso salvavita;
- consente diagnosi molto più precoci, in una fase in cui il tumore è curabile;
- in alcuni casi permette una prevenzione vera e propria, anche chirurgica;
- offre ai familiari la possibilità di sapere se sono a rischio o no, evitando controlli inutili o, al contrario, pericolose mancate diagnosi.
L’identificazione di una mutazione patogenetica germinale avviene attraverso un prelievo di sangue periferico e l’utilizzo di appropriati test genetici costituzionali; successivamente può essere eseguita l’identificazione dei famigliari sani portatori della stessa variante genetica utilizzando i test genetici a cascata. Tutti i famigliari portatori della variante patogenetica sono poi candidati a protocolli di prevenzione personalizzati finalizzati alla diagnosi precoce e alla riduzione del rischio oncologico.
La sindrome di Lynch: la più frequente
La sindrome di Lynch rappresenta la più comune sindrome ereditaria associata ai tumori gastrointestinali; in particolare è causa di circa il 3-10% di tutti i tumori del colon-retto (CRC). Tuttavia è in grado di aumentare il rischio di sviluppare non solo un CRC (rischio durante tutta la vita di circa il 70-80% con un’età mediana di insorgenza di circa 45 anni), ma anche altri tumori come l’endometrio (30-40%), l’ovaio (4-20%), lo stomaco (0.2-13%), l’intestino tenue, le vie urinarie, il pancreas e, più raramente, anche tumori coinvolgenti altri organi (SNC, pelle).
Questa sindrome presenta una trasmissione autosomica dominante (ciò significa che ogni figlio di una persona portatrice della mutazione presenta il 50% di rischio di ereditarla) ed è causata da mutazioni nei geni che riparano i danni al DNA, noti come geni del mismatch repair (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) o mutazioni che coinvolgono il gene EPCAM.
I criteri di Amsterdam II e i criteri revisionati Bethesda sono storicamente usati per identificare pazienti potenzialmente affetti da sindrome di Lynch e si basano essenzialmente su età e familiarità. Se un paziente dovesse rientrare in questi criteri può accedere al test genetico indipendentemente dallo stato di MRR. Tuttavia sempre più diffusamente, alla luce della scarsa sensibilità e specificità dei criteri clinici citati, in diverse realtà cliniche è stato introdotto lo screening universale, il quale sfrutta l’utilizzo dell’analisi immunoistochimica dei geni MMR come marcatore su tutti i nuovi casi di CCR e di carcinoma endometriale (CE).
L’uso del test universale eseguito sul tumore (test somatico ed eventuali test somatici reflex) prevede poi un percorso di Consulenza Genetica Oncologica (CGO) per stabilire l’eleggibilità a specifici test genetici costituzionali al fine di identificare correttamente i soggetti portatori di varianti MMR patogenetiche affetti dalla sindrome di Lynch e successivamente i loro famigliari utilizzando test genetici a cascata. Ricordiamo tuttavia che circa il 70% dei pazienti con diagnosi di CCR e CE e difetto dei geni MMR non sono affetti da sindrome di Lynch.
Come già sottolineato precedentemente i pazienti affetti da questa sindrome presentano un aumentato rischio di sviluppare tumori nel corso della propria vita. Dunque, per ridurre questo rischio, esistono specifici programmi di sorveglianza, tra cui ricordiamo:
– Colonscopia ogni 12-24 mesi, a partire dai 20-25 anni, sia per uomini che per donne. In questi pazienti il colon può apparire endoscopicamente normale, senza evidenza di polipi diffusi, ed è per questo importante eseguire frequenti e regolari controlli.
– Visite ginecologiche annuali per le donne, a partire dai 25-30 anni, per monitorare eventuali tumori dell’endometrio e delle ovaie.
– Esofagogastroduodenoscopia ogni 1-3 anni in regioni con alta incidenza di tumori dello stomaco e solo in famiglie con storia di neoplasie dello stomaco.
Altri organi possono essere sorvegliati, dopo discussione multidisciplinare. In genere sono nel caso in cui sono presenti adenomi (polipi) non rimovibili endoscopicamente o quando viene diagnosticato un carcinoma viene proposta l’intervento chirurgico sul colon (resezione colica).
Per le donne, in alcuni casi può essere raccomandata la istero-annessiectomia profilattica (rimozione di utero e ovaie), soprattutto se hanno concluso il loro desiderio di maternità e sono vicine all’età della menopausa. Questa decisione viene sempre presa dopo un’attenta valutazione con un team multidisciplinare. Le persone con sindrome di Lynch che seguono i programmi di sorveglianza raccomandati hanno ottime prospettive di sopravvivenza.
Esistono poi delle sindromi genetiche caratterizzate dalla predisposizione allo sviluppo di numerosi polipi a livello del tratto gastrointestinale. Schematicamente possono essere suddivise in tre principali categorie:
- Poliposi adenomatose: questa categoria include la poliposi adenomatosa familiare, la poliposi MUTYH-associata e le poliposi non associate a mutazione di APC o MUTYH
- Poliposi amartomatose
- Poliposi serrate
La poliposi adenomatosa familiare: più frequente poliposi con una causa genetica
La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una sindrome molto diversa dalla Lynch. È caratterizzata dalla presenza della mutazione del gene APC ed ha una trasmissione autosomica dominante, ovvero, esattamente come la Sindrome di Lynch, un soggetto portatore della mutazione ha una probabilità del 50% di trasmetterla per ogni concepimento. Tuttavia nel 30-40% dei casi non si riconosce una chiara familiarità per FAP, suggerendo un’origine de novo della mutazione.
In questo caso il problema principale è la comparsa, spesso già in adolescenza, di centinaia o migliaia di polipi nel colon e nel retto, con un rischio durante la vita di sviluppare un tumore del colon, se non trattata, del 100%. Per questo motivo, nei soggetti con FAP la strategia preventiva è spesso chirurgica: la rimozione del colon avviene prima che il tumore si sviluppi e viene proposta in genere a partire dai 18 anni e prima dei 25 anni, essendo l’età di insorgenza mediana del tumore in questi pazienti intorno ai 45 anni.
I pazienti affetti da questa sindrome presentano anche un rischio incrementato di sviluppare altri tumori come:
– tumore del duodeno: fino al 90% dei pazienti sviluppano polipi duodenali e i tumori del duondeno rappresentano la seconda causa di morte in soggetti affetti da questa sindrome.
– tumori desmoidi localmente aggressivi: si sviluppano in circa il 10% dei pazienti generalmente a livello dell’addome e possono comportare danni agli organi adiacenti
– tumori della tiroide (follicolari e papillari), epatoblastoma (pediatrico) e adenomi surrenalici
– Sindrome di Turcot: FAP associata a medulloblastoma
– Sindrome di Gardner: associata a osteomi, anomalie dentarie, fibromatosi, cisti epidermiche ed ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico (CHRPE).
Esiste anche una forma attenuata (AFAP) che si differenzia dalla forma classica per la presenza di un numero inferiore di polipi (da 10 a 100), da un rischio leggermente più basso di sviluppo di CRC nel corso della vita (circa 80%) intorno ai 56 anni e da un profilo mutazionale differente (solo il 10% è caratterizzato da mutazioni del gene APC). In questo caso il rischio di progressione neoplastica può essere gestito endoscopicamente con ripetute endoscopie e polipectomie. Resta necessaria la resezione chirurgica nel caso in cui l’endoscopia non sia adeguata a gestire il rischio di degenerazione neoplastica o qualora venga diagnosticato un carcinoma invasivo.
I pazienti affetti da FAP classica devono essere sottoposti ad un programma di sorveglianza con:
– MRI o CT: in caso di sintomi o familiarità per tumori desmoidi.
– Sigmoidoscopia o colonscopia: ogni 1-2 anni a partire dai 12-15 anni fino a che non viene programmato l’intervento di colectomia. Successivamente i controlli endoscopici devono essere eseguiti ogni 1-2 anni.
– Endoscopia gastro-duodenale: sia per la FAP classica che per la forma attenuata le linee guida suggeriscono un controllo endoscopico da eseguire a partire dai 25-30 anni e da ripetere ogni 5 anni. Gli adenomi sono in generalmente gestiti endoscopicamente.
– Ecografia tiroidea: una volta all’anno a partire dai 25-30 anni.
– Ecografia dell’addome + dosaggio alfafetoproteina (AFP): fino ai 7 anni di età, per rischio di epatoblastoma.
La poliposi associata a MUTYH: una forma più “silenziosa”
Alcune forme di AFAP sono caratterizzate dalla presenza di mutazioni germinali a livello del gene MUTYH. La poliposi associata a MUTYH (MAP) è una sindrome a trasmissione autosomica recessiva simile alla FAP, ma con una differenza importante: per ammalarsi servono due copie alterate del gene, una ereditata da ciascun genitore. Questo significa che spesso i genitori sono sani e non sanno di essere portatori.
La sindrome è caratterizzata da un numero di polipi adenomatosi (raramente polipi serrati) a livello del colon generalmente più basso rispetto alla FAP classica, con un rischio di sviluppare un CRC del 43% prima dei 60 anni, ma con un’incidenza più bassa di tumori extra-colonici (intestino tenue, ovaio, vescica e cute). Anche in questo caso la sorveglianza endoscopica è fondamentale con le medesime indicazioni fornite dalle linee guida per l’AFAP.
Le poliposi amartomatose e serrate
Non tutti i polipi sono uguali. Alcune sindromi ereditarie causano polipi chiamati amartomi: proliferazioni non neoplastiche di tessuti normalmente presenti nell’organo in cui i polipi si sviluppano. Tutte le malattie appartenenti a questa classe sono caratterizzate da una trasmissione autosomica dominante, a penetranza variabile.
La sindrome di Peutz-Jeghers è causata da una mutazione a livello del gene STK11 (LKB1) ed è caratterizzata, oltre ai polipi gastrointestinali (una dozzina di amartomi, prevalentemente localizzati a livello dell’intestino tenue, dalla comparsa in età giovanile di tipiche macchie scure su labbra e mucose. Il rischio oncologico riguarda non solo l’intestino, ma anche pancreas, mammella, stomaco e organi ginecologici.
La sindrome da poliposi giovanile (SPG), invece, è causata da mutazioni nei geni SMAD4 o BMPR1A e si manifesta, spesso in età pediatrica o giovanile, con polipi a livello del colon o dello stomaco (da pochi fino a centinaia) che possono causare anemia, sanguinamento, malassorbimento e altri sintomi intestinali. Anche in questo caso il rischio di tumori gastrointestinali è aumentato e richiede controlli regolari. In alcuni casi può essere associata a teleangectasia emorragica familiare.
La sindrome di Cowden, legata alla mutazione del gene PTEN, è un esempio di come una sindrome genetica possa coinvolgere molti organi diversi. I soggetti affetti sono caratterizzati da macrocefalia, lesioni mucocutanee e presenza di amartomi benigni diffusi a livello di più tessuti (inclusi i polipi gastrointestinali). Vi è un rischio aumentato di sviluppare nel corso della vita non solo tumori del colon-retto, ma anche della mammella, della tiroide e dell’endometrio.
Esistono poi condizioni più rare, come la sindrome con poliposi serrata, in cui il quadro genetico è meno chiaro, ma caratterizzata ugualmente da un rischio oncologico superiore alla norma (rischio di sviluppare un CRC di circa il 15-30% durante la vita). Le linee guida suggeriscono di eseguire nei pazienti affetti dalla sindrome un controllo endoscopico ogni 1-2 anni.
Il cancro gastrico ereditario
È possibile identificare una familiarità in circa il 10% dei casi di tumore dello stomaco e nell’1-3% si parla di vere e proprie sindromi genetiche ereditarie, come il cancro gastrico diffuso ereditario (HDGC) e il cancro gastrico familiare intestinale (FIGC).
Il cancro gastrico diffuso ereditario (HDGC) è una sindrome rara a trasmissione autosomica dominante, ma molto impegnativa dal punto di vista clinico. È generalmente legata a mutazioni del gene CDH1, che ha un ruolo fondamentale nell’adesione tra le cellule. Il tumore che ne deriva (signet ring cells (SRC)/diffuse gastric cancer (DGC)) è difficile da individuare precocemente con la gastroscopia, perché cresce in modo diffuso nella parete dello stomaco. Questa sindrome è associata ad un rischio aumentato di sviluppare, oltre ai tumori dello stomaco (80% nell’arco della vita), anche tumori lobulari della mammella (LBC, rischio del 40%).
La ricerca della mutazione avviene in presenza di uno tra specifici criteri di rischio clinico:
- diagnosi personale di DGC < 40 anni
- diagnosi personale o familiare (primo e secondo grado) di DGC e LBC, di cui almeno uno prima dei 50 anni
- due o più casi di GC nella famiglia (primo e secondo grado), con almeno un DGC confermato istologicamente.
Per questo ai portatori della mutazione germline patogenetica di CDH1 si arriva a proporre la gastrectomia profilattica (rimozione preventiva dello stomaco), anche in assenza di lesioni visibili. Solo in alcuni casi selezionati (pazienti giovani, mutazioni di incerto significato) è possibile proporre una sorveglianza endoscopica, previa discussione multidisciplinare ed esplicitando al paziente che, data la natura focale e spesso endoscopicamente invisibile delle lesioni, è possibile che esse non vengano identificate dalle biopsie random eseguite durante la procedura.
Le linee guida consigliano di eseguire una RMN mammaria e una mammografia annuali a partire dai 30 anni nelle pazienti portatrici della mutazione di CDH1.
Il cancro gastrico familiare intestinale (FIGC) è una sindrome la cui causa genetica non è ancora stata identificata e che viene definita sulla base di una storia familiare di carcinoma dello stomaco di tipo intestinale con un pattern di trasmissione di tipo autosomico dominante.
Al momento non esistono raccomandazioni chiare circa la gestione dei pazienti a rischio.
Il ruolo centrale della consulenza genetica
Per tutte queste sindromi risulta essere centrale la consulenza genetica, la quale serve a:
- valutare la storia personale e familiare;
- decidere se e quale test genetico eseguire;
- interpretare correttamente il risultato;
- aiutare il paziente e i familiari a prendere decisioni consapevoli.
Ricevere una diagnosi di sindrome ereditaria può essere emotivamente difficile, ma sapere di essere a rischio permette di agire, mentre ignorarlo espone a pericoli molto maggiori.
Le sindromi ereditarie dei tumori gastrointestinali dimostrano che il cancro non è sempre un evento imprevedibile. In molti casi è possibile anticiparlo, intercettarlo o addirittura prevenirlo.
Conoscere la propria storia familiare, parlarne con il medico e, quando indicato, accedere a un percorso genetico significa trasformare un rischio invisibile in una strategia concreta di tutela della salute, per sé e per chi ci sta accanto.
Fonti utilizzate
Raccomandazioni AIOM – I tumori ereditari dello stomaco e del colon-retto (Edizione Gennaio 2022) – coordinatore A.Russo
N. Stjepanovic et al., “Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†,” Annals of Oncology, vol. 30, no. 10, pp. 1558–1571, Oct. 2019, doi: 10.1093/annonc/mdz233.
C. P. E. Spoto, I. Gullo, F. Carneiro, E. A. Montgomery, and L. A. A. Brosens, “Hereditary gastrointestinal carcinomas and their precursors: An algorithm for genetic testing,” Semin Diagn Pathol, vol. 35, no. 3, pp. 170–183, May 2018, doi: 10.1053/j.semdp.2018.01.004.M.
J. Fernández Aceñero and C. Díaz del Arco, “Hereditary Gastrointestinal Tumor Syndromes: When Risk Comes with Your Genes,” Curr Issues Mol Biol, vol. 46, no. 7, pp. 6440–6471, Jun. 2024, doi: 10.3390/cimb46070385.
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