Dott.ssa Angela Damato
MD, PhD Medical Oncologist – Comprehensive Cancer Center Azienda USL- IRCCS Reggio Emilia
La nuova “era” dell’oncologia: l’immunoterapia (2° Parte)
Gli effetti avversi dell’immunoterapia
L’immunoterapia, determinando un incremento dei meccanismi di difesa dell’organismo, non è esente da effetti secondari che si manifestano a vari livelli ed in tempi diversi rispetto al suo utilizzo. Proprio per la natura del suo meccanismo attivando il sistema immunitario, manifesta la loro attività verso le cellule tumorali, determinando anche un quadro di iperattività del sistema immunitario stesso. Tali fenomeni sono spesso transitori e vengono definiti come “immunoreattività”. Gli eventi avversi, tuttavia, si differenziano da quelli della chemioterapia tradizionale. La tossicità degli inibitori degli immunocheckpoint inibitori può essere talora rilevante: gli effetti avversi sono generalmente più importanti con gli inibitori anti-CTLA-4 come l’Ipilimumab e meno rilevanti con gli anticorpi anti-PD-1/PD-L1 come Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, etc.
I pazienti devono essere informati di questa eventualità, in modo che possano cogliere immediatamente i sintomi appena si presentano, li possano comunicare tempestivamente ai medici che quindi attiveranno le terapie necessarie (corticosteroidi, e/o altri agenti immunosoppressori) e non si comprometta quindi il risultato terapeutico.
Tra i vari effetti avversi si riconoscono quelli precoci e quelli tardivi.
1. Effetti avversi precoci
Gli effetti avversi precoci dovuti a reazioni temporanee del sistema immunitario possono manifestarsi più̀ comunemente durante le prime 12 settimane di terapia, ma possono verificarsi fino a 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Tra gli eventi avversi precoci più frequenti possiamo trovare:
- Rash cutaneo e irritazioni delle mucose. All’incirca il 50% dei pazienti trattati con gli inibitori di CTLA-4 e 30% con anti-PD1 e anti-PDL1, manifesta rash cutaneo (eritema, manifestazioni maculo-papulari) associato o meno a prurito con localizzazioni al tronco ed alle estremità degli arti superiori ed inferiori, eruzione acneiforme, fino, in casi più rari, alla necrolisi epidermica tossica. Le manifestazioni cutanee lievi possono essere trattate con corticosteroidi topici o per via orale in associazione ad antistaminici. I casi più persistenti o gravi richiedono la somministrazione di steroidi per via sistemica ed ad alte dosi nonché una valutazione specialistica dermatologica.
- Diarrea e colite sono le manifestazioni più frequenti nei pazienti che vengono trattati con inibitori di CTLA-4 (25% dei casi), e meno frequentemente associati a anti-PD1 o anti-PD-L1 inibitori (5% dei casi). In casi più rari può subentrare un sanguinamento gastrointestinale inferiore il cui intervento ritardato può comportare una grave disidratazione e quindi una perforazione intestinale. In presenza di una colite lieve o moderata (< 6 scariche al giorno) vengono impiegati idratazione e farmaci antidiarroici, mentre in caso di diarrea grave o casi lievi/moderati ma che persistono per più di 7 giorni dall’assunzione di steroidi orali, si ricorre ai corticosteroidi ad alte dosi (1-2 mg/kg). Nei pazienti i cui sintomi non migliorano nonostante l’assunzione di steroidi, devono essere presi in considerazioni farmaci di II linea come l’infliximab e se presentano segni di disidratazione, squilibri elettrolitici o segni peritoneali bisogna ricorrere ad un ricovero ospedaliero e trattati con steroidi endovena.
- Epatotossicità con incremento delle transaminasi e talora febbre può manifestarsi raramente (<1% dei casi) con anti-PD1 e anti-PDL1 e nel 10% dei casi con anti-CTLA4 inibitori. Generalmente, i pazienti sono asintomatici ma presentano anomalie di laboratorio. Meno comunemente si associano astenia, nausea e ittero. Come per altre tossicità, è richiesto un trattamento con corticosteroidi e se dopo 7 giorni il quadro non migliora si può ricorrere ad altri farmaci come il micofenolato mofetile. In casi rarissimi può insorgere una insufficienza epatica fulminante che può rispondere al trattamento con immunoglobuline endovena.
2. Effetti avversi tardivi
Spesso gli eventi avversi da immunoterapia arrivano a distanza di mesi dall’inizio del trattamento.
Tra gli eventi avversi tardivi abbiamo:
- endocrinopatie prevalentemente rappresentate da infiammazione della ghiandola pituitaria (ipofisite) con riduzione dell’increzione ormonale di ormoni ipofisari e ipotiroidismo: esordiscono nel 10% dei pazienti trattati con anticorpi anti CTLA-4. Si può avere anche ipertiroidismo e crisi surrenalica con disidratazione, ipotensione, squilibrio elettrolitico;
- miocardite infiammatoria molto rara (< 1%) e spesso può associarsi a miosite die muscoli scheletrici con un rischio di morte del 20-50% se associate fra loro. I casi fulminanti possono ricorrere soprattutto entro il primo mese insorgendo con un blocco atrio-ventricolare che evolve in aritmie ventricolari;
- neurotossicità rara ma grave e può comprendere la Sindrome di Guillain-Barrè, la miastenia gravis e l’encefalite che richiedono una gestione tempestiva e specifica con steroide ad alte dosi, immunoglobuline endovena e ricovero in ambiente ospedaliero per terapia di supporto intensiva;
- fenomeni infiammatori a carico dell’apparato respiratorio come le polmoniti che si manifestano nel 2-5% dei casi e possono essere anche fatali. Di solito i sintomi più comuni sono la tosse secca, astenia e ipossia. È indicato un trattamento immediato con steroidi ad alte dosi prevalentemente per via endovenosa dopo accurato imaging radiologico.
- sindromi ematologiche: leucopenia con neutropenia e quindi rischio di infezioni che richiedono un trattamento antibiotico e antivirale protratto;
- affezioni muscolo-scheletriche con artralgie, artrite;
- rilascio di grandi quantità di citochine (cytokine storm = tempesta citochinica) prodotte dall’organismo con aumento della temperatura corporea, calo pressorio, sintomi di grave infiammazione talora letale.
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